1995 ഒക്ടോബർ 28ന് തൻ്റെ പതിനാലാം വയസിലാണ് താരം ആദ്യമായി സുപ്രധാനമായ ഒരു ടൂർണമെൻ്റിൽ പങ്കെടുക്കുന്നത്. 1997ൽ പതിനാറ് വയസിൽ അമേരിടെക്ക് കപ്പ് ടൂർണമെൻ്റിൻ്റെ ഫൈനൽ വരെയെത്തി ആ കൊച്ച് പ്രതിഭ തൻ്റെ കഴിവ് തെളിയിച്ചു. 1998ൽ ഓസ്ട്രേലിയൻ ഓപ്പണിൽ ആദ്യ വിജയം സ്വന്തമാക്കി എന്നാൽ രണ്ടാം റൗണ്ടിൽ സ്വന്തം സഹോദരിയായ വീനസ് വില്യംസിനോട് തോറ്റ് പുറത്താവേണ്ടി വന്നു.
1999ലാണ് താരം തൻ്റെ ആദ്യ ഗ്രാൻസ്ലാം കിരീടം സ്വന്തമാക്കുന്നത്. യു എസ് ഓപ്പണിൽ അന്നത്തെ നമ്പർ വൺ താരമായ മാർട്ടിന ഹിംഗിസിനെ തോൽപ്പിച്ചായിരുന്നു താരത്തിൻ്റെ കിരീടം. 2002ലെ ഫ്രഞ്ച് ഓപ്പണിലും താരം കിരീടം നേടി അന്ന് ഫൈനലിൽ തൻ്റെ ചേച്ചിയായ വീനസിനെയാണ് സെറീന പരാജയപ്പെടുത്തിയത്. അതേ വർഷം തന്നെ വീനസിനെ പരാജയപ്പെടുത്തി തൻ്റെ ആദ്യ വിംബിൾഡൺ കിരീടവും താരം സ്വന്തമാക്കി.
2003ൽ തുടർച്ചയായി നാല് ഗ്രാൻഡ്സ്ലാം കിരീടങ്ങൾ സെറീന സ്വന്തമാക്കി. നാല് വട്ടവും സെറീനയുടെ കൈകരുത്തിന് മുന്നിൽ തോറ്റ് പോയത് സഹോദരി വീനസ് തന്നെ. 2012ൽ ലണ്ടൻ ഒളിമ്പിക്സിലും താരം സ്വർണം സ്വന്തമാക്കി. ഡബിൾസിൽ വീനസിനൊപ്പം നേട്ടം ആവർത്തിച്ചു. നാല് ഗ്രാൻഡ്സ്ലാം കിരീടവും ഒളിമ്പിക്സിൽ രണ്ട് സ്വർണവും സ്വന്തമാക്കുന്ന ആദ്യതാരമെന്ന നേട്ടം ഇതോടെ സെറീന നേടി.
തുടർച്ചയായി 319 ആഴ്ചകൾ ലോക ഒന്നാം നമ്പർ താരമെന്ന നേട്ടവും താരം സ്വന്തമാക്കി. എന്നാൽ പരിക്ക് കാരണം നീണ്ട ഇടവേളയെടുക്കേണ്ടി വന്ന സെറീന പിന്നീട് 2007ലെ ഓസ്ട്രേലിയൻ ഓപ്പണിൽ തിരിച്ചെത്തിയപ്പോൾ 81ആം സീഡിലേക്ക് പിന്തള്ളപ്പെട്ടു. സെറീനയുടെ കാലം കഴിഞ്ഞെന്ന വിമർശനങ്ങൾ ശക്തമായ സമയത്ത് ഫൈനലിൽ ടോപ് സീഡായ മറിയ ഷറപ്പോവയെ തോൽപ്പിച്ചുകൊണ്ട് സെറീന തിരിച്ചുവന്നു. 2017ലെ ഓസ്ട്രേലിയൻ ഓപ്പണിലാണ് സെറീന തൻ്റെ 23ആം ഗ്രാൻഡ്സ്ലാം കിരീടം സ്വന്തമാക്കിയത്.